메디칼타임즈=황병우 기자제노스코는 지난 21일 국 흉부학회 연례학술대회(ATS 2023)에서 특발성 폐섬유화증 치료제 후보물질 'GNS-3595'의 연구 성과를 공개했다고 23일 밝혔다.제노스코 CI특발성 폐섬유화증(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)은 미국에서만 매년 3-5만의 환자가 발생하고 3년 생존율이 50%로 혁신신약이 절실한 질병이다.'GNS-3595'는 선택적 ROCK (Rho-associated protein kinase) 억제제로, 제노스코가 독자적으로 발굴 및 개발하고 있는 신약후보 물질이다. ROCK은 섬유증 및 염증 유발을 증폭시키는 신호전달의 핵심 매개체 역할을 하는 카이네스(Kinase)로 알려져 있다.학회발표에 따르면 'GNS-3595'는 시험관 내 (in vitro) 실험에서의 우수한 선택성 및 효능뿐만 아니라, 질환 유도 (Bleomycin-induced) 동물모델에서 애쉬크로프트 점수 (Ashcroft score)의 회복 및 특발성 폐섬유화증의 대표적인 마커인 콜라젠의 발현 등을 매우 효과적으로 억제하는 것으로 확인했다.또 폐의 무게 (Lung weight) 및 알파 평활근 액틴 (α-smooth muscle actin)을 비롯한 기타 평가 지표에서도 경쟁 약물인 닌테다닙(Nintedanib) 대비 매우 우수한 효과를 보였다.제노스코는 ROCK만을 선택적으로 억제함으로써 기존 약물의 단점인 비특이적 억제효과 (off-target effect)에 기인한 부작용을 최소화하고 효능을 극대화해, 'GNS-3595'를 특발성 폐섬유화증 치료제의 First-in-Class 및 1차 치료 약물로 개발하겠다는 계획이다.제노스코 고종성 대표는 "ROCK은 특발성 폐섬유화증 발병 시 무엇보다도 중요한 염증반응과 섬유화증, 두 가지 다른 기전을 동시에 매개하는 매우 핵심적인 타겟"이라며 "여러 다른 질환의 발병에도 중요한 역할을 해 특정 조직에 선택적으로 분포할 수 있는 후보물질들을 발굴함으로써 '하나의 타겟, 다수의 적응증' 전략으로 확대해 나갈 것"이라고 밝혔다.현재 제노스코는 특정한 카이네스만을 선택적으로 억제하는 제노스코 고유의 G-SMART신약개발 플랫폼 기술을 보유하고 있다.G-SMART 신약개발 플랫폼을 기반으로 발굴된 대표적인 사례는 레이저티닙(상품명 렉라자)으로, 유한양행을 거쳐 미국 얀센에 기술이전 돼 글로벌 임상3상이 진행되고 있다.제노스코는 현재 G-SMART 플랫폼에 기반한 선택적 ROCK억제제 (특발성 폐섬유화증, 뇌신경질환, 면역항암제 등), FGFR3 억제제 (방광암), Targeted Protein Degrader (폐암, 간암 등) 등을 개발 중이다.제노스코는 'GNS-3595'의 공정개발과 전임상 시험 물질 생산에 착수했으며, 올해 4분기 중 GLP 독성시험(IND Enabling Study)을 시작해 2025년 1분기 임상시험을 개시하는 것을 목표로 하고 있다. 

메디칼타임즈=최선 기자 특발성 폐섬유증 치료제의 엄격한 급여 기준이 중증 이상 환자에게 치료 기회를 박탈한다는 주장이 나온다. 임상 현장에서는 초기~중등도 환자로 제한된 보험 기준이 과거 임상을 기준으로 설정된 까닭에 새로운 연구 결과를 반영한 보험 확대가 필요하다는 입장. 현 급여의 문제점과 개선안, 그리고 보험 확대의 근거가 될 최근의 연구 결과를 짚었다. -편집자 주 과거 임상에 발목 잡힌 피르페니돈 급여 기준 피르페니돈 치료제, 합리적 급여 기준 변경안은 호흡기 내과 A 교수는 특발성 폐섬유화증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 진단을 내릴 때마다 고민에 빠진다. 5년내 50%에 달하는 사망률 때문이 아니다. 폐섬유화증 치료제(성분명 피르페니돈)의 보험 적용 기준이 까다로워 정작 IPF로 진단해 놓고도 약을 처방하기가 쉽지 않기 때문. A 교수가 진단한 특발성 폐섬유화증 환자중 1/3 가량은 보험 적용이 안 됐다. 특발성 폐섬유화증의 까다로운 보험 적용 기준이 환자들의 상태 악화를 부추긴다는 지적이 나온다. 경증 및 중등도의 특발성폐섬유증 환자를 대상으로 현행 보험 기준은 다음과 같다. -폐기능검사 상 노력성 폐활량(forced vital capacity, FVC) 50% 이상 -일산화탄소확산능력(Carbon monoxide diffusing capacity, DLco) 35%이상 -6분 보행검사 시 150m 이상 보행 가능 보험에 적용되기 위해선 세 가지 모두를 충족해야 한다. 기준을 모두 충족하기도 어렵지만 정작 문제는 기준에서 제시된 범위가 과연 적합한지 여부다. 폐기능검사 상 노력성 폐활량 검사는 환자 자신의 노력으로 얼마만큼의 호흡할 수 있는지를 체크한다. 코를 막고 입으로만 호흡하도록 해 최대한 숨을 들이마시고 내쉴 때 호흡량으로 검출하는데, 이 기능이 50% 이상이 돼야만 보험 기준에 적용이 된다. 특발성 폐섬유화증으로 폐 기능이 떨어져 노력성 폐활량이 50% 미만인 경우 보험 적용이 안 된다는 뜻. 쉽게 말해 증상이 중증 이상인 환자는 보험에서 제외된다. 급여 기준 일산화탄소확산 능력 또한 경증~중등도로만 설정됐다. 호흡기능 검사법의 하나인 일산화탄소확산 능력 검사는 폐의 산소운반기능을 조사하기 위해 일산화탄소를 사용한다. 보통 80% 이상을 정상을 간주한다. 보험 적용 기준은 35% 이상으로 이 기준에서 상태가 더 나쁜 중증 환자는 보험에서 제외된다. 6분 보행검사 시 150m 이상 보행이 가능하다는 조건 역시 중증의 폐섬유화증 환자가 충족하기 어려운 조건이다. 기준이 이렇게 설정된 까닭은 무엇일까. 삼성서울병원 정만표 교수는 "폐섬유화증에 사용되는 피르페니돈 성분은 사실상 치료제라기 보다는 약의 진행을 억제하거나 지연하는 역할을 한다"며 "보험 기준이 설정될 당시 인용된 해당 성분의 임상이 경증 및 중등도로 설정된 까닭이 크다"고 밝혔다. 그는 "증세가 너무 악화 상태라면 약을 쓴다고 해도 별반 효과가 없을 것으로 보고 보험 적용에서 제외한 것이다"며 "하지만 최근에는 중증 이상의 폐섬유화 환자에서도 피르페니돈 성분을 사용해도 병세를 지연하는 등 효과가 있다는 연구결과가 나오고 있다"고 강조했다. 현 급여기준은 경-중등도의 특발성 폐섬유증 환자에 대한 피르페니돈 성분의 3상 연구 기준을 근간으로 한다. 피르페니돈 성분 치료제가 IPF 환자의 질병 진행을 억제한다는 사실은 미국과 유럽에서 시행된 2개의 3상 연구인 CAPACITY 와 ASCEND 연구를 통해 증명됐다. CAPACITY의 임상 설계는 FVC 50% 이상, DLco 35% 이상(FVC 나 DLco 중 하나는 90% 미만), 6분보행거리가 150 m 이상인 환자를 대상으로 했고, ASCEND 는 FVC 50-90%, DLco 는 30-90%, 6분보행거리 150m 이상인 경-중등도 환자를 대상으로 했다. 즉 폐기능이 좋은 초기 환자(FVC 90% 초과)나 진행된 환자(FVC 50% 미만 혹은 DLco 30-35% 미만)의 경우 연구에 포함되지 못해, 기존 연구결과는 이들에 대한 페르페니돈 성분 치료제 효과의 직접적인 증거는 제시해주지는 못했다. 현재 이들에 대한 진행중인 위약대조 임상연구는 없는 실정이다. ▲"초기~중증에서 페르페니돈 치료제 보험 적용, 근거있다" 앞서 언급한 미국-유럽에서 시행된 2개의 3상 연구(CAPACITY, ASCEND) 대상자들에 대한 추가 연구(Pooled Analysis) 결과가 최근 발표돼 좀더 다양한 환자에서의 피르페니돈의 효과에 대해 시사해주고 있다. 다양한 임상 특성을 보이는 환자들에서의 피르페니돈의 효과 Noble 등의 연구에서 ASCEND 와 CAPAITY 의 pooled data 를 이용해 FVC 를 80% predicted 로 나눠 보았을 때 세 군 모두에서 피르페니돈의 효과는 동일했다. DLco 도 50 % predicted 로 나누어 세 군을 비교해보았을 때 효과는 동일했고, 6분 보행거리도 450m로 나눠 보았을 때 세 군 모두에서 효과가 같았다. 간질성폐질환연구회 제갈양진 총무이사는 "연구는 치료 시작 시점의 폐기능(FVC, DLco), 운동능력(6분도보거리)에 상관없이 피르페니돈의 효과는 동일함을 보여주는 결과"라며 "연구에 포함되지 못한 초기 환자(FVC 90% 초과)나 진행된 환자(FVC 50% predicted 미만 혹은 DLco 30-35% predicted 미만)의 경우에도 동일한 효과를 기대할 수 있음을 시사한다"고 설명했다. FVC 80% 이상인 초기환자에서의 피르페니돈의 효과가 유의미했다. Albera 등이 CAPACITY/ASCEND 연구를 사후분석(post-hoc)한 연구에 따르면, FVC 80% 이상인 초기환자와 진행된(FVC 80%미만) 환자에서 52주간 질병진행 위험도는 동일했다.(hazard ratio 1.28, 95% confidence interval 0.85-1.92, p=0.2403). 피르페니돈의 효과는 FVC 가 80% 이상인 군에서 FVC

메디칼타임즈=최선 기자 무주공산인 특발성폐섬유증 치료제 시장에 최근 베링거인겔하임이 명함을 내민 가운데 가천대 길병원 산학협력단 역시 메트포르민과 설포라판 복합제로 치료약제 개발에 나서 눈길을 끌고 있다. 특히 산학협력단의 발명에 특허등록출원을 거절했던 특허심판원이 원 결정을 취소 환송해 특허 취득 여부도 관심사로 떠오를 전망이다. 17일 업계에 따르면 최근 특허심판원은 가천대학교 산학협력단이 청구한 특허등록출원 거절 결정 불복 심결에서 거절을 결정한 원심을 취소 환송했다. 산학협력단이 특허 청구한 해당 발명은 이소티오시아네이트계 화합물과 바이구아나이드 제제를 유효성분으로 포함하는 폐섬유화증 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 상기 조성물을 이용해 폐섬유화증을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 자료사진 폐섬유화증 또는 특발성 폐섬유화증은 만성적으로 진행하는 폐 간질의 섬유화를 특징으로 하는 원인 불명의 질환이다. 주로 폐에 국한돼 나타나며 조직학적으로 특징적인 통상형 간질성 폐렴 소견을 보인다. 보통 인구 10만명 중 2~29명이 발병하는 희귀난치성 질환이지만 질환의 상태를 지연시키거나 감소시키는 약제를 제외하곤 아직 명확한 치료제가 없다는 점에서 제약사들도 눈독을 들이는 분야. 최근에는 산화제와 항산화제 간의 불균형이 특발성 폐섬유화증의 원인이 된다는 연구결과들이 보고됨에 따라, 항산화제를 사용해 폐섬유화증을 치료하려는 연구가 활발히 진행됐다. 커큐민 유도체나 항산화 활성을 나타내는 화합물인 트레프로스티닐, 포도씨에서 유래된 안토시아니딘 추출물을 유효성분으로 한 약학 조성물 등이 개발되고 있지만 발병 원인 개선 효과를 나타내도 발병된 폐섬유화증에는 뚜렷한 치료효과를 나타내지 못한다는 단점이 있었다. 가천대 산학협력단은 이소티오시아네이트계 화합물의 하나인 설포라판과 바이구아나이드 제제의 하나인 메트포르민의 복합제제가 폐섬유화증의 치료효과가 있다며 약학 조성물에 대한 특허를 신청했다. 설포라판은 이소티오시아네이트계 화합물의 일종으로서 포스파티딜이노시톨 3-인산화효소(PI3K)/Akt 신호전달경로를 억제해 종양세포 증식 억제 효과를 나타내고, 메트포르민은 바이구아나이드 제제의 일종으로서, mTOR를 억제해 종양세포의 증식을 억제하는 효과를 나타낸다는 게 산학협력단의 판단. 폐섬유화증이 유발된 동물 모델에서 설포라판과 메트포르민을 동시에 처리해 상승효과를 나타낼 수 있는지 실험한 결과, 설포라판과 메트포르민을 동시에 처리할 경우 폐섬유화증 치료 효과를 확인했다. 산학협력단은 2014년 처음 특허출원서를 제출했지만 특허심판원은 특허 청구항의 조건 부족 치료 효과의 유추 용이성 등을 이유로 거절했다. 산학협력단은 "메트포르민이 특발성 폐섬유화증에 치료효과가 있음을 유추하는 것은 결코 용이하지 않다"며 "기존 적응증과 전혀 다른 위치인 폐 간질에 발생하는 폐섬유화증에 대한 치료효과는 용이하게 유추할 수 없다"는 점 등을 들어 특허에 재 도전했다. 특허 거절 결정에 불복해 2015년 8월 특허등록 결정을 청구한 산학협력단은 최근 취소 환송을 통해, 원심부터 다시 심리할 기회를 얻었다. 동물 실험이라는 한계는 있지만 폐섬유화증에서 증가하는 AGE 수치는 메트포르민 단독 요법인 경우 2, 설포라판 단독인 경우 1.5를 기록했지만 메트포르민와 설포라판 복합제제는 1을 기록, 수치가 현저히 감소했다. 또 메트포르민 단독 또는 설포라판 단독에 비해, 폐섬유화증의 주요 마커인 피브로넥틴과 콜라겐의 유전자 및 단백질 발현도 유의하게 감소한 것으로 알려졌다. 제약사-학계가 연계한 치료제 공동연구가 활발한 까닭에 특허 취득 이후 제약사 기술이전 등이 진행될 전망이다.

메디칼타임즈=이석준 기자|다국적제약사 처방약 진단⑧| 베링거인겔하임 베링거인겔하임은 업계에서 '뒤집기 명수'라는 별명이 있다. 대표적인 예가 DPP-4 억제제 당뇨병약 시장이다. 계열 내 4번째 후발주자임에도 현재 원조 '자누비아(시타글립틴)'와 수위를 다투고 있기 때문이다. 주인공은 '트라젠타(리나글립틴)'. 특히 이 약에 메트포르민을 섞은 '트라젠타듀오'는 지난해 처방액이 328억원으로 전년(154억원) 대비 무려 112.99% 급증했다. 드라마틱한 수치 변화다. 물론 '트라젠타'도 2013년 386억원에서 지난해 428억원으로 50억원 가까이 늘었다. 베링거인겔하임 처방약 현황(단위: 억원, %) '트라젠타'의 뒤집기 원동력은 의료계 현장 반응으로 알 수 있다. 국내 의료진들은 '트라젠타'를 '의사 돕는 당뇨병약'으로 부르는데 ▲환자의 신 기능, 간 기능에 상관없이 ▲하루 한 알 단일 용량(5mg)으로 복용 가능하며 ▲별도 모니터링이 필요 없기 때문이다. 베링거 관계자는 "트라젠타는 담즙과 위장관에서 대부분 배설되고 신장에서는 단 5%만 빠진다. 타 DPP-4 억제제와는 분명한 차이점"이라고 설명했다. 뒤집기에는 ARB+CCB 고혈압복합제 '트윈스타(텔미살탄+암로디핀)'도 빠질 수 없다. 지난해 736억원(2013년 685억원)의 처방액을 기록해 앞서 나온 '엑스포지(발사르탄+암로디핀)', '아모잘탄(오잘탄+암로디핀)', '세비카(올메살탄+암로디핀)' 등을 제친지 오래다. 물론 베링거 처방약이 모두 장밋빛은 아니다. 비타민K길항제 와파린 대체약으로 주목받던 야심작 경구용 항응고제(NOAC) '프라닥사(다비가트란)'가 타이트한 급여 기준으로 지난해 처방액이 50억원에도 못 미친다는 점, 2013년 260억원을 합작한 고혈압약 '미카르디스(텔미살탄)' 시리즈가 지난해 218억원으로 크게 줄었다는 점 등은 베링거의 불안요소다. 여기에 SGLT-2 억제제 '자디앙(엠파글리플로진)'의 급여화도 감감 무소식이다. 베링거 첫 항암제 '지오트립'도 업셋? 스피리바 복합제도 주목 향후 주목해야할 베링거 처방약은 무엇일까. 베링거의 첫 항암제 EGFR(상피세포성장인자수용체) 활성변이 양성 비소세포폐암 치료제 '지오트립(아파티닙)'도 EGFR 시장에서 후발주자 업셋을 노린다. 전체(OS) 및 무진행 생존기간(PFS)를 기존 치료법보다 크게 늘린 '지오트립'은 국내 허가 8개월만에 급여를 받을 정도로 기대를 받고 있다. '지오트립'의 LTE급 보험 발매는 기존 치료법과 달리 최초 비가역적 ErbB 패밀리 차단제로 종양 세포의 증식, 전이 및 대사를 돕는 주요 경로를 효과적으로 차단한다는 차별화가 근간이 됐다는 것이 의료진들의 평가다. 여기에 지속성항콜린제(LAMA) '스피리바(티오트로피움)'에 지속성베타2작용제(LABA) '올로다테롤'을 더한 복합제도 사용화에 근접한 상태다. 베링거는 기존 COPD 독보적인 1위 '스피리바' 명성을 이어간다는 계획인데 해당 약제는 주요 3상 TONADO 연구를 통해 단독요법 대비 폐기능 개선 효능에 대한 유효성을 입증했다. 이번에는 '업셋이' 아닌 '수성'을 노린다. 참고로 '스피리바'는 최근 천식 적응증을 받았다. 추가적인 처방 증대가 예고되는 대목이다. 이밖에 미국 FDA에서 획기적인 치료제로 지정된 후 4개월 만인 지난해 12월 미국 허가를 받은 '오페브(닌테다닙)'도 베링거의 기대주로 꼽힌다. 이 약은 질병 진단 후 평균 생존 기간 2~3년에 불과한 치명적인 폐질환인 특발성 폐섬유화증(IPF) 치료제다. 미국 승인 최초 IPF 치료제다.

메디칼타임즈=손의식 기자 베링거인겔하임은 호흡기 분야 신제품 '오페브®(닌테다닙)'가 치명적 폐질환인 특발성 폐섬유화증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 치료제로 미국 식품의약국(이하 FDA)의 승인을 획득했다고 9일 밝혔다. 지금까지 미국 FDA의 허가를 받은 특발성 폐섬유화증(IPF) 치료제는 전무했다. 닌테다닙은 폐섬유화증(IPF) 치료제로 허가 받은 최초의, 유일한 티로신 카이나제 억제제 (tyrosine kinase inhibitor, TKI)로, 1일 2회 1캡슐 (150mg)을 복용한다. 임상결과, 닌테다닙은 노력성 폐활량 예측치 (predicted FVC) 90%를 초과한 질병 초기 환자와 HRCT 상 폐기종 유무와는 상관없이 벌집허파 소견이 보이지 않는 환자를 포함한 군에서 연간 폐 기능 감소율을 50%까지 감소시켰으며, 특발성 폐섬유화증 (IPF) 급성악화 위험도 유의하게 감소시켰다. 미국 워싱턴 주립대병원 호흡기 내과 교수이자 간질성 폐질환센터장인 가네쉬 라구(Dr. Ganesh Raghu) 박사는 "뚜렷한 원인과 근치적 치료법이 정립되어 있지 않은 특발성 폐섬유화증(IPF) 환자들과 이를 치료하는 의료진들은 미국 FDA 승인을 획득한 치료제가 나오기를 열망하고 있었다"며 "닌테다닙이 미국 FDA 허가를 획득했다는 것은 특발성 폐섬유화증(IPF)에 걸린 환자와 보호자들에게 치료에 대한 새로운 희망을 주는 반가운 소식이다"고 말했다. 베링거인겔하임의 의학부 사장 클라우스 두기(Klaus Dugi) 교수는 "미국 내 닌테다닙의 승인은 특발성 폐섬유화증의 치료 역사에 있어 상당히 중요한 진보"라며 "환자들에게 최대한 신속하게 닌테다닙처럼 혁신적인 치료제를 제공할 수 있도록 모든 규제 기관과 지속적으로 협력할 것"이라고 밝혔다.

메디칼타임즈=윤현세 기자FDA 자문위원들은 인터뮨사의 특발성 폐섬유화증 치료 실험약 피르페니돈(pirfenidone)의 승인을 권고했다고 9일 밝혔다. 자문위원들은 임상시험 결과 피르페니돈은 환자의 생존을 연장하는 효과가 있다고 인정. 이와 같은 결정을 내린 것으로 알려졌다. 피르페니돈은 FDA로부터 우선 심사약물로 선정돼 승인 검토 기간이 단축됐다. 현재 피르페니돈은 일봊에서 ‘피레스파(Pirespa)’라는 상품명으로 판매되고 있는 중이다. 또한 인터뮨은 지난 3월 유럽에도 피르페니돈의 판매 승인을 신청했다고 밝혔다. 분석가들은 피리페니돈이 승인시 2014년까지 매출이 7억1천만 달러에 달할 것으로 예상했다. 피리페니돈의 FDA 최종 승인 시한은 오는 5월 4일이다.